Wiederholtes Implantationsversagen

[Dr.Peet]

RIF- Repeated Implantation Failure, wiederholtes Implantationsversagen
Von wiederholtem Implantationsversagen wird üblicherweise gesprochen, wenn nach 3-6 IVF Zyklen und 10 übertragenen Embryonen guter Qualität keine Schwangerschaft eingetreten ist. Jedoch sollte sicher bereits nach 3 Zyklen, bei denen gute Embryonen übertragen worden sind, ohne dass eine SS eintrat eine intensivere Ursachenforschung erfolgen.
Zu den möglichen Ursachen könnten z.B. gehören: chromosomale Störungen, inadäquate Kulturbedingungen mit entspr. Auswirkung auf die Embryoentwicklung, „Zona hardening“ (Verhärtung der Zona pellucida), ungünstige Embryotransfertechnik, mögliche Störungen der Rezeptivität der Gebärmutterschleimhaut, immunologische Faktoren, hormonelle Störungen.

Chromosomale Störungen

Ein häufiger Grund des Implantationsversagens ist die Aneuploidie. Die Zellen des Embryos haben nicht die üblichen 23 Chromosomenpaare. Weiterhin kommen dafür Translokationen, Mosaike, Inversionen und Deletionen in Betracht.
Aneuploide Embryonen können nicht lichtmikroskopisch von euploiden Embryonen unterschieden werden. Mit der FISH (Fluoreszenz-In Situ Hybridization) an Tag 3 Embryonen wurde festgestellt, dass bei Frauen mit RIF zu 67% aneuploide Embryonen vorkommen im Vergleich zu lediglich 36% zur Vergleichsgruppe ohne RIF.
Es ist bekannt, dass strukturelle Anomalien zu Fehlgeburten führen können. Ebenso könnten sie aber auch bei RIF eine Rolle spielen. Daher sollte auch in dem Falle eine Karyotypisierung des Paares erfolgen.

Eine Praeimplantationsdiagnostik (PID) bei Tag 3 Embryonen ist in ihrer Wirksamkeit zur Prophylaxe des RIF nicht erwiesen. Die sog. Array CGH bei Blastozysten könnte hier jedoch einen Lösungsansatz bieten, da sich hierbei auch minimale DNA Störungen aufdecken lassen.
Andererseits scheint auch die Rate an RIF erhöht zu sein, wenn die Spermien chromosomale Anomalien oder Störungen im Bereich der DNA aufweisen. Gemeint ist eine Erhöhung des Spermien Fragmentationsindex (SFI), aber auch das Vorkommen von Spermien mit anormaler Chromosomenanzahl.
Da auch bei augenscheinlich normalen Spermiogrammen bis zu 30% Erhöhungen des SFI vorkommen, sollte bei RIF der Spermienfragmentationsindex getestet werden um ggf. von der IVF auf die ICSI umzusteigen, da man sich hierbei den „Eizellreparaturmechanismus“ ausnutzen kann. Ist der SFI besonders hoch und auch die ICSI löst das Problem nicht, sollte über die Anwendung von Spendersamen nachgedacht werden.

Zona hardening

Die Eizelle ist umgeben von der Eihülle, der Zona pellucida (ZP). Ihre Zusammensetzung ist wichtig für die „Eizell- Spermien Interaktion“ und verhindert durch seine Strukturänderung nach dem Eindringen eines Spermiums das Eindringen weiterer Spermien. Weiterhin schützt die ZP den heranwachsenden Embryo und hält während der frühen Teilungsstadien die Zellen des Embryos (Blastomeren) zusammen. Im Blastozystenstadium schlüpft der Embryo durch die sich öffnende Eihülle (Hatching).
Es gibt Hinweise dafür, daß es zu Implantationsversagen kommen kann, wenn es dem Embryo nicht gelingt, sich aus seiner Hülle zu lösen. Ein Grund dafür könnten Faktoren der In-Vitro-Kultur sein (chemische Faktoren, Temperaturschwankungen, Licht).

Bei vermutetem „Zona hardening“, besonders bei Verwendung von kryokonservierten Zellen kann durch die leichte Öffnung der Zona, das Schlüpfen unterstützt werden. Das „Assisted hatching“ wird meist per Laser durchgeführt-, kann aber auch durch „Andauen“ mit einer enzymatischen- oder chemischen Lösung erfolgen.

Uterine Faktoren

Entwicklungsbedingte Störungen wie ein Uterus septus/ -subseptus können die Implantation beeinträchtigen.
Die Bedeutung von Myomen (gutartigen Muskelgeschwulsten) für die Einnistung ist abhängig von Lage (submukös-schleimhautnah, intramural-in der Muskulatur, subserös-auf der Außenoberfläche), Größe und Anzahl. Allgemein gelten intramurale Myome als nicht störend, wenn sie keine wesentliche Auswirkung auf die Form der Gebärmutterhöhle haben. Ein anderes Thema ist deren möglicher Einfluß auf den Schwangerschaftsverlauf. Ob ein subseröses Myom als Implantationshindernis eingeschätzt werden muß ist ebenfalls stark lage- und größenabhängig. Es gibt Hinweise dafür, daß diese Myome die Empfänglichkeit der Gebärmutterschleimhaut, durch einen negativen Einfluß auf die Genexpression bestimmter Proteine ( darunter„HOXA-10“) und Rezeptoren herabsetzen Einigen Studien zu Folge soll dies bei bis zu 69% der Patienten eine Rolle spielen.
Wird ein negativer Einfluß bestehender Myome vermutet, können diese entweder hysteroskopisch- (Gebärmutterspiegelung), laparoskopisch- oder per Bauchschnitt operiert werden. Ggf. kann vorher versucht werden sie durch geeignete Maßnahmen zu verkleinern (gezielte Embolisation, medikamentös).
Subserös wachsende Myome haben keinen Einfluß auf die Implantation.
Auch Endometriumpolypen können, unabhängig von ihrer Größe, die Implantation ungünstig beeinflussen. Allerdings läßt sich dadurch aber nicht ableiten, daß Inseminations- oder IVF Versuche bei bekannten Polypen von vornherein unsinnig sind.
Zur Optimierung des Behandlungserfolges der Kinderwunschtherapie kann per Currettage (Ausschabung) mit- oder ohne Hysteroskopie ein gefundener Polyp entfernt werden.

Gebärmutterschleimhaut

Synechien sind Verwachsungen der Gebärmutterschleimhaut, die z.B. in der Folge von Kaiserschnitten oder Ausschabungen der Gebärmutterhöhle entstehen können. Beim Asherman Syndrom handelt es sich um eine Störung der Gebärmutterschleimhaut, bedingt durch entzündungsbedingte Verklebung und Mangeldurchblutung, meist in Folge einer oder mehrerer Ausschabungen oder nach Kaiserschnitt. Studien zeigen, dass bis zu 43% der Frauen mit solchen Verwachsungen unfruchtbar sind. Der Einfluß auf Implantation und Fruchtbarkeit ist jedoch, wie auch bei den Myomen, abhängig von deren Ausprägung. Ursache der negativen Beeinflussung der Fruchtbarkeit ist möglicherweise schon eine Behinderung der Spermienmigration aber sicher auch der Implantation. Häufig findet sich nur eine Schleimhautdicke von 2-3 mm.
Wird durch eine Hysteroskopie oder Hydrosonographie ein Asherman Syndrom diagnostiziert, sollte dieses hysteroskopisch durch Adhaesiolyse (Verwachsungslösung) behandelt werden. Eine Nachfolgende hochdosierte Östrogenbehandlung über einige Zyklen kann dann die Situation verbessern.

Während der Stimulation zugefügtes Sildenafil (Viagra) und/ oder Östrogen kann in manchen Fällen von Nutzen sein.
Ein neuer, wohl noch als experimentell anzusehender, Lösungsansatz ist die intrauterine Verabreichung von Wachstumsfaktoren.
Ein häufiges Problem in der Kinderwunschbehandlung ist das zu dünne Endometrium. Als üblicher Grenzwert wird die Dicke von 7mm genannt. Ist die Schleimhaut flacher als 6 mm ist die Chance des Eintretens einer Schwangerschaft relativ gering. Es gibt einen (!) Bericht einer Schwangerschaft bei einer Schleimhautdicke von 3,7mm.
Allerdings ist eine ultrasonografisch als „gut“ (7-14mm) eingestufte Schleimhaut nicht Garant normaler Funktionsfähigkeit. Aktuelle Untersuchungen der Genepression innerhalb des Endometriums zum Zeitpunkt des sog. „Implantationsfensters“ zeigen nämlich, dass bei 10-20% der Frauen sog. „chaotische Genexpressionsmuster“ vorliegen, die sich ungünstig auf die Implantation auswirken.
Ferner ist schon bei einer zeitlichen Verschiebung des Implantationsfensters um 2-3 Tage die Aufnahmefähigkeit der Schleimhaut nicht mehr adäquat. Wird z.B. in einem natürlichen Zyklus der Transfer der kryokonservierten Zellen falsch berechnet, kann die Einnistung nicht erfolgen. Aber auch, wenn es bereits am Ende des „Vor-zyklus“, also noch vor der Periode, durch einen vorzeitigen FSH Anstieg die Follikelentwicklung beginnt, kommt es zu einer Reifungsdiskrepanz zwischen Follikel und Endometrium.
Die Implantation wird begleitet von einem komplexen Signalsystem, wodurch sich Adhaesionsmoleküle anhäufen und sich inhibitorische (hemmende) Faktoren verringern. Zu den Mediatoren dieses Signalsystems gehören u.a. Zytokine, Wachstumsfaktoren und Lipide.
Durch Endometriumbiopsien wurde in den letzten Jahren herausgefunden, dass Frauen mit wiederholtem IVF-Versagen am vermuteten Implantationsfenster ein verändertes Genexpressionsmuster haben. Entsprechende Untersuchungen haben hunderte unterschiedlich exprimierte Gene identifiziert, die sich potentiell als Marker verwenden lassen, um Frauen mit möglichen Problemen der Implantation zu erkennen.

Auch hier kann Sildenafil (Viagra) und Östrogen angewendet werden. Außerdem kann die die, ebenfalls noch als experimentell einzustufende, sog. „Endometriumreizung“ genannt werden. Hierbei wird entweder am Ende des Vorzyklus, spätestens aber am 1.-3. Tag des eigentlichen Therapiezyklus mit einer sehr kleinen Currette oder einer sog. „Pipelle“ (auch zur Gewinnung von Endometriumbiopsaten verwendet) die Basalmembran des Endometriums mechanisch „gereizt“. Studien haben ergeben, daß sich in Folge der „Reizung“ im „Implantationsfenster Genexpressionen finden, wie in „normal empfänglichen“ Frauen.

Endometriose

Die Meinung darüber, ob Frauen mit Endometriose eine schlechtere Implantationsrate haben, ist studienbedingt ganz unterschiedlich.
Die Einschränkung der Fruchtbarkeit bei Endometriosepatienten (E-pat.) ist hauptsächlich bedingt durch eine eingeschränkte Eizellqualität oder eine gestörte Embryoentwicklung, welches dadurch bewiesen wurde, dass in Studien gezeigt werden konnte, dass die Implantationsrate der Embryonen von Eizellspenderinnen mit Endometriose bei Empfängerinnen ohne Endometriose deutlich geringer war.
Aktuelle Untersuchungen der Genexpressionsmuster haben ergeben, daß z.B. bei 50% der E-pat. kein endometriales Alpha5Beta3 gefunden werden kann. Dies deckt sich mit der Ziffer von E-pat., die trotz reproduktionsmedizinischer Maßnahmen, keine Schwangerschaft erreichen.
Eine weitere Erklärung für die schlechtere Implantationsrate der E-pat. ist die Tatsache, daß bei E-pat. zum Zeitpunkt des Implantationsfensters die Östrogenrezeptoren (ER) des Endometriums nicht herunter-, sondern heraufreguliert sind. Hierduch könnte die für die Implantation notwendige sekretorische Umwandlung empfindlich gestört werden.
Prinzipiell scheint sich die optimal operierte Endometriose positiv auf das Implantationsverhalten auszuwirken. Allerdings muss bedacht werden, dass es bei jeder endometriosezystenentfernung zu einer Verminderung gesunder Ovarialsubstanz kommt, wodurch die Anzahl der Follikel abnimmt.

Hydrosalpinx

Metaanalysen haben gezeigt, dass Frauen mit (entzündungsbedingt) flüssigkeitsgefüllten Eileitern (Hydrosalpinx) eine geringere Implantationsrate haben. Warum dies so ist, wird mit einem gewissen Spüleffekt erklärt, der mechanisch- eher aber wiederum durch Veränderung der endometrialen Genexpression bedingt sein könnte (z.B. avb3 integrin).

In einer Studie konnte gezeigt werden, daß sich bei 65% der Frauen, die sich die betroffenen Eileiter entfernen ließen, die Genexpressionsmuster postoperativ wieder normalisierten. Noch nicht sicher bewiesen werden konnte, ob das Verhindern des Spüleffektes der Hydrosalpinx, durch einen einfachen Clipverschluß, die Schwangerschaftsrate verbessert.

Hormonelle Beeinflussung

Die Entwicklung des Endometriums während des Zyklus, ist auch vom Wechselspiel von Östrogen und Progesteron abhängig. Abnormale Spiegel dieser Hormone können, verschiedenen Studien zu Folge, einen negativen Einfluß auf die regelrechte Endometriumstruktur haben. Dieser Einfluß ist sowohl histologisch, als auch im Bereich der Genexpression nachweisbar.
Hohe Follikelzahlen haben eine hohe Östrogenproduktion zu Folge, welches sich anscheinend negativ auf das Endometrium auswirkt. So könnte eine geringere Stimulation zwar zu weniger Eizellen führen, die aber eine bessere Implantationschance hätten.

Eine aktuelle Studie zeigte, daß Frauen eine höhere Schwangerschaftschance hatten, bei denen nicht während des IVF-Zyklus transferiert wurde, sondern erst im folgenden, natürlichen, Zyklus.
Bekannt ist auch der mögliche Einfluß einer Schilddrüsenfehlfunktion auf die Fruchtbarkeit. Es gibt jedoch hierzu sich widersprechende Studienergebnisse. So zeigten Studien eine Verschlechterung der Ergebnisse bei TSH Werten über 2,5 mE/ml, andere jedoch konnten eher keinen solchen Unterschied beweisen.
Eine Lösungsmöglichkeit besteht darin, den TSH Wert eh
er möglichst in einem Bereich zwischen 1,0 und 2,5 zu halten.

Immunologische Faktoren und Thrombophilie

Ein nach-wie-vor heftig umstrittenes Thema ist, ob immunologische- oder thrombophile Faktoren
tatsächlich bei der Implantation eine Rolle spielen.
Angenommen wird, daß bei hoher Ähnlichkeit der sog. Human- Lycocyte-Antigen (HLA) die, für die Implantation erforderlichen Immunreaktionen nicht ablaufen. Der Embryo wird nicht als (eigentlicher) Fremdkörper erkannt und die komplizierten immunmodulierten Abläufe finden nicht statt.

Eine Lösungsmöglichkeit könnte die Anwendung von Immunglobulinen oder ggf. die sog. „Partnerimmunisierung“ sein.
Verschieden aktuelle Studien lassen es zumindest bezweifeln, ob die sog. Antiphospholipid Antikörper (APA) überhaupt einen Einfluß auf die Implantation haben. Sie kommen zum Schluß, daß die routinemäßige Bestimmung der APAs vor IVF Therapie nicht sinnvoll erscheint.
Ähnliche Ergebnisse erhielt man bei der Studienauswertung bezüglich der Relevanz von der Faktor V Leiden Genmutation.
Lediglich bei Patienten mit RIF könnte die Untersuchung thrombophiler oder immunologischer Faktoren sinnvoll sein. Immerhin konnte gezeigt werden, daß die Schwangerschaftsrate bei Patienten mit Thrombophilie, so sie mit Heparin behandelt wurden, höher waren als bei Unbehandelten.
Beim vorliegen thrombophiler Faktoren scheint die Anwendung von Heparin sinnvoll zu sein. Jedoch konnte eine Studie sogar Verbesserungen der Implanttionsraten feststellen, ohne daß bei der Studiengruppe eine Thrombophilie diagnostiziert worden war. Daraus kann möglicherweise geschlossen werden, daß Heparin einen günstigen Einfluß –z.B. auf die Genexpression des Endometriums hat.
Liegt eine Autoimmunthyreoiditis vor, gekennzeichnet durch erhöhte Spiegel von TPO-AK oder MAK,
zeigt sich eine erhebliche Zunahme des Abortrisikos und des Implantationsversagens.
Als Therapiemöglichkeit kommen verschiedene Kombinationen von L-Thyroxin, Aspirin und Prednisolon in Betracht.

Embryotransfertechnik

Natürlich hat auch die Technik des Embryotransfers hat einen Einfluß auf das Gelingen der Kinderwunschtherapie. Von Bedeutung ist, ob der Katheter ohne Schleimhautverletzung innerhalb des Zervikalkanals (traumatisch oder atraumatisch) erfolgt und ob der Katheter das Endometrium im Bereich des Fundus berührt. Auch die Zeit, die vom Aufziehen des Embryos bis zum Einspritzen in die Gebärmutter verstreicht, ist von Bedeutung. Ebenfalls wichtig dürften die Umgebungsfaktoren beim Embryotransfer sein. Eine aufgeregte Patientin, Hektik und Unruhe im Ablauf sind nachteilig, da sich dies nachweislich auf die Uterusperistaltik negativ auswirkt.

Ein ultraschallgeführter Transfer verbessert die Positionierung der Katheterspitze um die Verletzung der Schleimhaut der Gebärmutterhöhle zu vermeiden. Die Auswertung mehrerer internationaler Studien zeigt, daß dadurch eine höhere Schwangerschaftsrate erreicht werden kann. Gelegentlich wird auch ein sog. „Probetransfer“ vor der Behandlung propagiert, um so „Überraschungen“ am Embryotransfertag zu vermeiden.
Der Embryotransfer sollte in ruhiger Atmosphäre, von einem eingespielten Team durchgeführt werden. Empfehlenswert scheint nach einigen Studien auch der Einsatz von Akupunktur.
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Diese Aufstellung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit und soll lediglich als allgemeine Orientierungshilfe über eines der vielen Themen der Reproduktionsmedizin darstellen. Auch wenn das Problem des wiederholten Implantationsversagens letztlich nicht lösen läßt, kann die Chance einer erfolgreichen Implantation durch die hier genannten Faktoren möglicherweise verbessert werden.

Dr. Peet

[gruenegurke]

Wie, Wer, Wo wird CGH Array in D an Embryos getestet. und die uebliche Frage nach dem Preis?

[DrPeet]

Das hat zwar mit ERA nichts zu tun, aber fragen Sie mal in Regensburg und München nach!
Peet

[gruenegurke]

Noe, aber unter "Chromosomale Störungen " schrieben sie etwas von cgh array

[Dr.Peet]

Kann nur meine Anwort wiederholen!

[fusselmaus]

Lieber Herr Dr Peet,

Sie schreiben, etwas zu Hydrosalpinx (Metaanalysen haben gezeigt, dass Frauen mit (entzündungsbedingt) flüssigkeitsgefüllten Eileitern (Hydrosalpinx) eine geringere Implantationsrate haben. Warum dies so ist, wird mit einem gewissen Spüleffekt erklärt, der mechanisch- eher aber wiederum durch Veränderung der endometrialen Genexpression bedingt sein könnte (z.B. avb3 integrin).

Hierzu eine Frage, auf Grund vollständiger und teilweiser Entfernung meiner Eierstöcke, kam die Vermutung auf, dass die Eilleiter mit Flüssigkeit gefüllt sind und es daher nie zur Einnistung kam.
Vorgeschlagen wurde die folgende Untersuchung "Rx Hysterosalpingograme to check if you have hydrosalpinx" Ich hatte mit meinem Frauenarzt darüber gesprochen und er meinte, er rate davon ab, da durch diese Untersuchung, Kontrakstmittel in die Eierstöcke gespritzt wird und diese dann direkt geröngt würden, was die Qualität der EZ negativ beeinflussen würde.

Was sagen Sie dazu (ist es so schädlich?; ich habe einen niedrigen AMH und einen FSH Wert über 10) und wie untersuchen Sie, ob Flüssigkeiten in den Eilleitern sind?


Die andere Frage ist, jedesmal nach Transfer, ca 3 Tage danach, fange ich nachts wahnsinnig an zu schwitzen. Kann das eine Abwehrreaktion des Körpers sein?


Beste Grüße
Fusselmaus